新版GMP无菌药品等5个附录的公告

食品药品监督管理局

   公告

                                  2011年第16号     

    关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告

    根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，自2011年3月1日起施行。

    特此公告。    

        1．无菌药品

        2．原料药

        3．生物制品

        4．血液制品

        5．中药制剂    

                           食品药品监督管理局

                           二○一一年二月二十四日

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   第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

    第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

    第二章 原则

    第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的终处理或成品检验（包括无菌检查）。

    第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用终灭菌工艺的为终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非终灭菌产品。

    第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。

    第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。

    第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

    第三章 洁净度级别及监测

    第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

    第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

    A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

    在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

    B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

    C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

    以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：

    注：

    （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。

    （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。

    （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“差状况”下进行动态测试。

    第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：

    （一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

    （二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

    （三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

    （四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

    （五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

    （六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0?m的悬浮粒子时，应当进行调查。

    （七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

    （八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。

    （九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

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   第一条 本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、贮存、发放和运输。

    第二条 民族药参照本附录执行。

    第二章 原则

    第三条 中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。

    第四条 中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。

    第三章 机构与人员

    第五条 企业的质量管理部门应当有专人负责中药材和中药饮片的质量管理。

    第六条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件：

    （一）具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验；或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验；

    （二）具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力；

    （三）具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力；

    （四）根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理要求。

    第七条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员主要从事以下工作：

    （一）中药材和中药饮片的取样；

    （二）中药材和中药饮片的鉴别、质量评价与放行；

    （三）负责中药材、中药饮片（包括毒性中药材和中药饮片）专业知识的培训；

    （四）中药材和中药饮片标本的收集、制作和管理。

    第四章 厂房设施

    第八条 中药材和中药饮片的取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作易产生粉尘的，应当采取有效措施，以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房（操作间）等。

    第九条 中药